“治病”与“致毒”的距离

牛黄解毒丸是一种有800年历史的名药。牛黄解毒片是由牛黄解毒丸改变剂型研制而成，是很多家庭常备的“除火药”。近年来，牛黄解毒片的不良反应或事件呈上升趋势，引起了专家学者的关注。

是什么原因导致“清热解毒”名方安全问题频发？如何避免龙胆泻肝丸类似事件的再次发生，既保护这一经典方剂不重蹈龙胆泻肝丸的覆辙，又保证人民群众的用药安全，成为中医药工作者的新命题。

资料显示，牛黄解毒片存在安全隐患。

牛黄解毒片是清热解毒的名方，因其疗效好，至今仍是临床常用药。近年来，牛黄解毒片引发安全问题的报道频频出现。

国家美国食品药品监督管理局药品审评中心药品不良反应监测部于20世纪90年代末开始关注牛黄解毒片(丸)的安全性。据该中心的张莉博士说，从1960年到现在，

中国医药卫生期刊报道的牛黄解毒片不良反应或事件约有70例。常见的不良反应主要是过敏反应和长期大量使用引起的慢性砷中毒症状。

其中，严重不良反应主要表现为重度药疹或固定性药疹、过敏性休克、肝损害和成瘾性。需要注意的是，牛黄解毒片的使用说明书上并没有注明药物不良反应，也没有注明安全警示，甚至没有注明疗程。

只在禁忌中注明“孕妇禁用”。虽然该药在我国作为处方药管理，但由于用药习惯的延续，牛黄解毒片已经成为家庭常备药的一部分。很多患者在没有医生指导的情况下服用这种药物，往往会随意加大剂量，延长用药时间。

据悉，牛黄解毒片的安全性也引起了国外药品监管部门的关注。2003年，新西兰卫生部政府网站公布了牛黄解毒片因含砷而被召回的消息。

指出砷盐可引起严重的恶心呕吐、皮肤损伤、出血性胃肠炎、心律失常、贫血、周围神经病变、惊厥和瘫痪等不良反应。

现场调查：患者不知道解毒片会“有毒”

“牛黄解毒片也会引起不良反应？没人告诉我们。”几乎所有在药店购买牛黄解毒片的人，在被问及是否知道该药的不良反应时，都会如此惊讶。

记者在一家大药房调查时，20分钟内，就有两个人前来购买牛黄解毒片。他们中的大多数人想治疗便秘、喉咙痛、牙龈肿胀、口腔疼痛和其他“上火”的症状。买这种药的原因大多是“之前听别人说过，自己试过。

我觉得挺好用的。"

和他们一样惊讶的还有药店的药剂师。当记者提出要买这种药时，药店的药剂师问了一些症状，但没有提到不良反应。直到记者再三询问服药后有无不良反应时，才指出是三分毒，不宜长期服用。

至于牛黄解毒片会引起什么样的不良反应，产生这种不良反应的主要原因以及如何避免不良反应的发生都是未知的。

据了解，相当一部分牛黄解毒片是北京的药店销售的。临床医生除了患者特殊要求，很少给患者开牛黄解毒片，有的医院根本没有这种药。一位三甲医院的中医告诉记者，

牛黄解毒片具有清三焦实火、清肺胃实热、清郁化滞的作用。其药性暴烈，不适合老幼体弱者。所以临床上如果患者出现这样的症状，往往会开汤剂或者一些外用药。对于有这种症状的年轻人，

给予西药或外用药物治疗。

追根溯源，发现雄黄是牛黄解毒片出现安全问题的主要原因。

今年第三期《药物警戒杂志》报道了北京中医药大学姜良铎教授两年前因长期服用牛黄解毒片导致砷中毒的病例。两年后，姜良铎仍然对这个案子记忆犹新。一个二十出头的女孩，

全身皮肤像癞蛤蟆一样斑痕累累，肝功能也有损伤。姜良铎指出，雄黄可能是牛黄解毒片(丸)出现安全问题的主要原因。

据介绍，雄黄最早记载于公元《神农本草经》年，古代医书中记载其主要用于治疮、解毒(均为外用)、取食(炼治用)。雄黄的主要成分是二硫化砷。如果牛黄解毒片(丸)加工、制备和储存不当，

可能导致雄黄中的二硫化砷氧化成有毒的三氧化二砷。砷及其化合物对人体各系统的毒性反应有急性和慢性两种。此外，砷还具有细胞毒性、致突变性、致畸性和致癌性。慢性砷中毒患者更易发生皮肤恶性肿瘤。

在我国已批准上市的产品中，有名称相近的牛黄解毒片(丸)、康氏牛黄解毒片(丸)、北京牛黄解毒片(丸)。除了北京产的牛黄解毒片(丸)外，其他两个品种都含有雄黄。

目前牛黄解毒片(丸)、康氏牛黄解毒片(丸)作为处方药管理，北京牛黄解毒片(丸)作为非处方药管理。

张莉博士强调，要从雄黄和牛黄解毒丸使用的历史沿革来理解相关的安全性问题。从雄黄的历史沿革和口感来看，牛黄解毒丸最早记载于明代。1155年，薛凯在《保婴撮要》一书中首创牛黄解毒丸。

药方是：牛黄三钱、甘草、金银花、草禾车五元。主治：胎毒疮疖，一切疮疡。明代名医王肯堂《证治准绳》也有记载。但一开始并不含雄黄。

含雄黄方的牛黄解毒丸，100年后才开始出现在《咽喉脉证通论》这本书里。根据《中国药典》的2005版，

牛黄解毒丸(片)的处方是牛黄5克，雄黄50克，石膏200克，大黄200克，黄芩150克，桔梗100克，冰片25克，甘草50克。历史上，雄黄主要用于外用治疗疮疡和口疮。张力认为，

古代医书中“解毒”的“毒”主要指“虫毒”和“腥臭毒”。雄黄和麻辣香的逸性，能祛秽解毒，祛痰生津，镇痫，而不是现在意义上的“解毒”(火热解毒)。而雄黄性温，不可能有清热的功效。通过对牛黄解毒丸处方分析，

其清热解毒的作用主要在于牛黄、石膏、大黄、黄芩，而不在于雄黄。雄黄的毒性在大多数本草著作中都有记载。由于服用后中毒严重，古人早已禁止其单味药大剂量服用。《中国药典》 2005版含雄黄，

也有人表示应慎用，不宜长期服用，孕妇禁用。

研究分析：三个因素导致其安全问题。

不合理用药姜良铎在临床观察中发现，不合理用药成为牛黄解毒片出现安全问题的主要原因。不合理用药是指不按药品说明书用药，盲目加大剂量，延长用药时间。姜良铎报告的上述案件，

每天服用20片以上。有研究者在研究牛黄解毒片的安全性与不合理用药的关系时发现，牛黄解毒片(丸)出现副作用和毒性反应的29例患者中，有18例是由于过量用药引起的。

不合理用药也是导致严重不良事件和成瘾的主要原因。姜良铎拿出一本《国家非处方药专论》给记者看。作为撰写本书的专家之一，老蒋对每种药物的使用、使用时间，

停药或者看医生会发生什么，详细解释。由于我国对中药安全性研究的投入不足，老蒋和专家只能用自己几十年的临床用药经验来告诫患者如何保证用药安全。可惜他们的良苦用心并没有引起用户足够的重视。

患者因素在总结58例服用牛黄解毒片(丸)引起的不良反应时，研究人员发现，不良反应与患者的过敏因素密切相关，并发现过敏体质患者无论年龄大小，无论牛黄解毒片是否过量，均可引起不良反应。

姜良铎指出，老年人、妇女、儿童以及患有肝、肾、神经系统和心血管系统等疾病的人容易出现药物不良反应。因此，为防止因患者体质差异引起的不良反应，对老年、年轻或体弱患者应减少剂量。

减少服药次数；对于过敏体质的患者，服药前应详细询问其用药史和过敏史，医生应提醒患者不要再次服用这种或这类药物，以免不良反应的再次发生。

药物因素湖南省药品不良反应监测中心主任赵胜利指出，药品质量、辅料种类、制剂工艺等也是影响药品不良反应发生的因素。这是因为雄黄酒飞进药里后，如果加热，很容易被氧化成有毒的三氧化二砷(砒霜)。

其毒性作用可影响神经系统、消化系统和泌尿系统。

进展：关注含雄黄制剂的安全性。

业内人士指出，需要关注牛黄解毒片的安全性。由于目前国内含雄黄的处方制剂较多，2005版《中国药典》中含雄黄的处方制剂有26种，其中口服制剂24种。

中国从1963年版《中国药典》开始收藏雄黄。从1963年到2005年的42年间，《中国药典》规定的雄黄用量在不断减少，雄黄单味药的最小用量已经减少到原用量的1/6。

最大用量已减到原用量的1/10。说明专家们已经注意到雄黄的安全性问题。但是，由于种种原因，成方制剂中雄黄的日用量并未减量。例如按目前牛黄解毒片的用量计算，每日雄黄摄入量为0.2~0.3克，

此用量是《中国药典》 规定雄黄单味药每日最大用量的2~3倍。从现有《中国药典》 收载含雄黄的品种来看，有半数(12个)的雄黄含量超量。

有着13年中医临床经验的副主任医师陶玲是在记者调查时才知道牛黄解毒片的安全性问题，她一个劲地感谢记者带给她的这个信息。陶玲说，对于她这样的临床医生，如果不是碰到相关患者，

很难了解到这类药物不良反应的信息。她认为，这种“有人发现没人总结，有人总结没人通知”的现象应该引起足够注意

专家建议：最大程度保证用药安全

人们一直用“人命关天”四个字强调药品安全性问题。牛黄解毒片是中药名方，确有疗效，应该保护。但保护不是护短，而是更合理地使用，发挥其最大的治疗效果，尽可能减少其不良反应的发生。

治病与致毒之间本就一步之遥，用得好，就是治病祛邪的良药；用得不好，则成了损害健康的毒草。专家们建议，应加强对含雄黄成方制剂安全性问题的宣传和研究，并提出了具体建议，其目的，

就是最大程度地保证公众的用药安全。

修改说明书　北京中医药大学教授姜良铎建议：在含雄黄成方制剂说明书中添加以下内容：“不良反应项”添加警示标识，提示该药存在或可能存在的不良反应，并对早期中毒症状进行描述，

注明出现早期中毒症状应立即到医院就诊。“用法与用量”中注明使用的疗程。“注意事项”中注明严格在医生指导下使用，严格掌握适应证，避免长期、超量服用；用药过程中注意检测血、尿砷浓度和肝肾功能，

超过规定限度者立即停用；孕妇及哺乳期妇女禁用，老年人、过敏体质或肝功能不佳者慎用。添加“药物相互作用项”，并注明与可能含雄黄制剂发生相互作用的药物。此外，应减少成方制剂中的雄黄含量，

使制剂日用量与雄黄单味制剂日用量一致，从而从整体上减少成方制剂的雄黄用量，解决此类品种的安全性问题。

改进制备工艺　国家药典委员会主任钱忠直建议：由于雄黄遇热不稳定，其游离出来的二硫化砷可氧化为有毒的三氧化二砷。因此，关键要改进牛黄解毒片的制备工艺，在制备过程中应避免高热，不能采用机械粉碎。

加强合理用药宣传　卫生部中日友好医院主治医师罗薇建议：为减少由于不合理使用导致的安全性问题，应加强对医生和公众的宣传和教育。提醒医生使用含重金属制剂要严格掌握其适应证、剂量和疗程，

并告知公众应严格在医生指导下使用此类药物，不能超剂量或长时间服用，并注意在使用中避免不合理的合并用药。

加强毒理学和配伍研究　湖南省药品不良反应监测中心主任赵胜利建议：雄黄在牛黄解毒片组方中的作用究竟如何？是否不可替代？建议国家建立专项科研基金，统一部署，

深入开展含重金属单味和成方制剂的药理毒理学（包括毒性成分及其检测方法、代谢过程等）、炮制方法、配伍、制定外用合理剂量等科研工作，并开展含此类药材不同剂量治疗疾病量效关系研究，

为政府部门制定管理措施并指导临床合理用药提供科学的依据。

文/本报记者　崔昕

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牛黄解毒片（丸）不良反应临床表现

皮肤反应：皮肤反应主要表现为全身皮肤丘疹样斑块、瘙痒，脸部、躯干部较重。部分病例为固定性斑疹，分布在脸、颈部。如蚕豆大红斑伴瘙痒；部分病例为过敏性单状疱疹、剥脱性皮炎和慢性砷中毒、黑皮病。

过敏性休克：过敏性休克主要表现为呼吸急促、胸闷、呼吸困难、面色苍白、四肢厥冷、大汗淋漓、烦躁不安、神志不清、大小便失禁、腱反射消失及呼吸停止。

消化系统反应：主要为上消化道黏膜损伤。表现为上腹饱胀不适、疼痛、恶心、呕吐，呕吐物呈咖啡色，随后便血。胃镜检查，镜下见胃黏膜充血、水肿，有糜烂面和出血点。部分病例为药物性肝病、急性黄疸及肝功能损害。

泌尿系统反应：主要为出血性膀胱炎、血尿。症状表现为腰部酸痛、尿频、尿急、血尿，小便检查潜血，部分病例伴有鼻衄，重者可引起肾实质器官的损害。

血液系统反应：主要为血小板减少症状和单纯红细胞再生障碍性贫血等。临床表现为鼻衄、口腔黏膜溃疡、牙龈出血，颜面、上肢、躯干皮肤出现出血点。

呼吸系统反应：临床表现为支气管哮喘样症状，呼吸急促、呼吸困难、胸闷、咳嗽，咳咯物为白色泡沫液，面色苍白、口唇发绀、心悸、不能平卧。

神经系统反应：临床表现为嗜睡、呕吐、面色发灰、气急、皮肤弹性差、肢端发凉、或呼吸困难、神志不清、四肢抽搐、神志失常，时而静坐寡言，时而语无伦次，答非所问。

成瘾性：临床表现为停药后发生严重戒断症状，咽喉肿痛加重，口周、鼻翼疱疹，全身不适，兴奋失眠，食欲下降，大便秘结，再次服药后上述症状迅速缓解。

不宜与牛黄解毒片（丸）配伍的药物

强心苷类：人工牛黄、石膏富含钙离子，若与强心苷类药品联用，会产生协同作用，增强心肌收缩力，可能导致心律失常和传导阻滞。

中枢抑制剂：人工牛黄含有的胆红素、胆酸和钙离子，与中枢抑制剂合用会增强中枢抑制作用。

磺胺类、氨基糖苷类、大环内酯类抗菌药及奎尼丁、异烟肼：大黄富含的大黄酸和没食子酸及人工牛黄中含有的胆酸可使尿液酸化，促使磺胺类药品在肾小管形成结晶，损害肾小管及尿道的上皮细胞，

从而造成结晶尿、血尿、尿闭及肾损害；氨基糖苷类药品在碱性尿液中抗菌能力强，而牛黄解毒片能酸化尿液，导致其抗菌能力下降；人工牛黄富含的钙、镁、铁等金属离子，

能与大环内酯类抗菌药、奎尼丁和异烟肼形成难溶性络合物而影响药品的吸收。

维生素B1、B6联用：大黄中的鞣质可与维生素B1、B6形成难以吸收的复合物而排出体外，故降低了两药的疗效。

酶制剂：桔梗、黄芩、大黄中含有苷类成分，可使酶水解而失去活性；大黄中含有大量的鞣质，能和酶制剂中的蛋白质的酰胺键和肽键形成牢固的氢键，硫磺中的硫化砷可与酶活性中心的巯基结合，使酶失去活性，

影响酶类药品的疗效。

阿司匹林类、抗酸药：甘草中的糖皮质激素类物质可使胃酸分泌增多，减少胃黏液的分泌，降低胃肠道黏膜的抵抗力。与阿司匹林联用，可诱发、加重胃、十二指肠溃疡；与抗酸药合用会产生酸碱中和，

从而降低或失去抗酸药治疗胃和十二指肠溃疡的作用。

噻嗪类利尿药：甘草中含有的盐皮质激素样物质能促进水、钠潴留以及排钾增加，从而加重噻嗪类药所致的低血钾症。

降糖药：甘草中的糖皮质激素类物质可使血糖上升，从而降低了降糖药的疗效，亦可导致糖尿病患者病情加重的危险。

酸盐类药：其中所含的钙离子会和硫酸盐、磷酸盐类形成沉淀，使酸盐类药疗效降低，而且盐类成分会使雄黄中的硫化砷氧化，增加其不良反应。

其他含砷中药制剂：雄黄毒性较强，其主要成二硫化二砷。砷化物经消化道吸收后，80%的吸收量均蓄积在人体各组织，与含砷制剂联用将加大其蓄积量，增加其毒性。

（赵胜利）