衰老神经内分泌免疫网络的中医药研究进展

1977年，Base dovsky提出了神经内分泌-免疫(NFI)网络理论，认为神经内分泌系统和免疫系统之间存在完整的功能调节环路。研究表明，

神经内分泌系统和免疫系统可以共享细胞因子、肽类激素和神经递质并产生广泛而密切的网络联系；在这个网络中，神经内分泌激素可以影响免疫功能，免疫反应也可以导致神经内分泌的变化。

神经内分泌免疫调节网络的失衡会加速衰老的进程。近年来，中医在这方面做了很多研究，总结如下。1.中药复方的复方研究是从长期的临床实践中总结出来的，其合理性、科学性和实用性也为其疗效所证实。

衰老过程中NEI网络的变化非常复杂，其确切机制尚未研究清楚。面对复杂的变化，很难用单因素干预来研究，以了解其机制。

中药复方因其多成分、多途径、多环节、多靶点的特点，在复杂调控机制的研究中备受青睐。1.1中药复方对衰老免疫的影响衰老是机体免疫功能的下降，各种细胞因子也表现出衰老的变化。陈的研究表明，

老年大鼠t细胞过度凋亡，促进凋亡的Fas、FasL、TN fr1基因mRNA表达上调，而抵抗凋亡的TNFR2、bcl-2基因mRNA表达下调，Caspase8、Caspase3活性显著升高。

提示促凋亡基因表达上调和抗凋亡基因表达下调是老年大鼠T细胞凋亡特有的基因表达模式。还发现[2]皮质酮大鼠和老年大鼠一样，也有T淋巴细胞过度凋亡。

两种补肾复方均能显著降低皮质酮大鼠T淋巴细胞的过度凋亡，但健脾对照组无明显作用。阐明了补肾药物改善皮质酮大鼠T淋巴细胞功能的机制，也说明老年大鼠模型和皮质酮大鼠模型在T细胞凋亡方面有一定的共性。

沈石等也证实了老龄小鼠和老年人存在T细胞过度凋亡，并伴有Fas和Fasl基因的高表达，这与老年人T细胞过度凋亡的研究结论相一致。与老年对照组相比，两个补肾复方组的t细胞凋亡率明显降低。

FasL基因的mRNA水平低于老年对照组。补充了老年人T淋巴细胞凋亡及相关基因群的mRNA表达。研究了参方的干预作用。

观察到补肾益寿组可显著下调促凋亡基因FasL和TNFRl的mRNA表达，也可上调抗凋亡基因bcl-2的mRNA表达，提示补肾方可能通过协调相关促凋亡基因和抗凋亡基因的调控方式重塑基因平衡。

干预老年人过度的T细胞凋亡可以改善免疫衰老。颜等对参芪汤的抗衰老作用进行了研究，参芪汤是益气扶正、强身健体、滋阴养血的复方。结果表明，复方参芪汤能明显减缓胸腺和脾脏的萎缩，提高血清IL-2水平。

1.2中药复方对衰老神经内分泌的影响衰老过程中的神经内分泌变化，如激素和神经递质的合成和释放能力下降，受体的数量、密度和亲和力改变，受体反应性降低，以及终末的生化变化。张等发现在垂体水平，

补肾老龄大鼠单位视野内ACTH分泌细胞数量明显增多。在肾上腺皮质水平，虽然老年大鼠唾液中皮质醇浓度和肾上腺皮质细胞体外分泌皮质酮的能力在补肾后没有明显变化，

但老年人对促肾上腺皮质激素制剂Cortrosyn的反应性有所提高，刺激后60和120分钟唾液皮质醇浓度较基础浓度的增长倍数显著增加。

和成年人没有明显区别；在老年补肾大鼠的皮质细胞培养液中加入Cortrosyn后，皮质酮的增加也明显高于老年对照组。张等用补益中药对老年大鼠进行为期六个月的治疗，发现服用寿尔康的老年大鼠，

下丘脑中去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺和5-HIAA的含量明显高于老年对照组大鼠，尤其是去甲肾上腺素含量的增加和5-羟色胺/去甲肾上腺素比值的降低。与此同时，腺垂体的增重速度减慢，

腺垂体和血液中LH的单位含量明显高于老年对照组。健脾组老龄大鼠下丘脑和LH中去甲肾上腺素、5-HIAA含量高于对照组老龄大鼠，5-羟色胺/去甲肾上腺素比值降低。赵等人发现，

固珍方可以延缓老年大鼠下丘脑-垂体-性腺-胸腺(HPGT)轴和下丘脑=垂体=肾上腺=胸腺(HPAT)轴的功能退化。能显著降低胸腺细胞中糖皮质激素受体的核转位率，从而减弱糖皮质激素对胸腺的抑制作用，

改善老年大鼠血清胸腺因子的功能，认为这可能是补肾益精方改善老年人胸腺依赖性免疫功能的重要原因。金等发现固珍方可以延缓老年大鼠下丘脑-垂体-甲状腺轴的功能退化。实验结果表明，

老年大鼠血清T3和T4含量显著降低，rT3含量显著升高，血清TRH和TSH代偿性升高。老年大鼠血清T3含量下降可能与T4转化为rT3有关。

甲状腺对促甲状腺激素的反应性降低；而固真方能明显提高老龄大鼠血清T3和T4含量，降低血清TRH、TSH和rT3含量。显著增加老年大鼠下丘脑T3R结合能力，垂体TRH和TSH含量，

提高大脑皮质NE含量，降低下丘脑L-EK含量，可延缓老年人下丘脑-垂体-甲状腺轴功能的退化。金等通过对海马和HPA轴作用的研究，发现固真方能显著降低老年大鼠血浆皮质酮含量的升高。

增加海马细胞质中皮质酮受体的数量，可以纠正老年大鼠海马和HPA轴的功能障碍。推测原因之一可能是通过增加海马皮质酮受体的数量，增强老年大鼠下丘脑的抑制性调节，使下丘脑ACTH分泌减少。

从而减少垂体ACTH的释放，进而减少肾上腺皮质糖皮质激素的合成和分泌，从而恢复血浆皮质酮的正常水平，纠正老年大鼠HPA轴的过度活动，延缓机体衰老。陈等观察到六味地黄汤能增加垂体重量，

还增加脑垂体中LH细胞的数量，可促进细胞的代谢增殖，促进LH的分泌，提高其血清浓度。并能使睾丸生精小管上皮细胞增殖，增加T浓度。说明六味地黄汤可能影响下丘脑-垂体-性腺轴系统，

还能改善和调节系统各级器官形态结构的衰老。王等发现24月龄大鼠下丘脑氨基酸含量与3月龄大鼠相比无明显变化。GABA受体与3H-GABA的特异性结合量明显减少，

RT-PCR检测到GABAB受体Ia和Ib亚基的mRNA表达明显下调。NMDA受体1A和2A亚基的mRNA表达有下降趋势。该经验方能明显提高自然衰老大鼠下丘脑抑制性氨基酸Tau和GABA的含量。

GABA受体的特异性结合能力明显上调，GABA受体Ia和Ib亚单位的mRNA表达上调，而NMDA受体2A的mRNA表达明显下调。

左归丸和贵由丸显著增加老年大鼠下丘脑兴奋性和抑制性神经递质(如p、Tau、GABA)的含量，使其达到新的平衡状态。蒋家世补证。

具有补肾、活血、化瘀、化痰、开窍、宁心安神作用的菖龙丹，能提高脑组织中NE和5-HT的含量。潘石等在对体虚患者的临床研究中发现，桂露二仙胶囊能显著提高性激素FSH的含量。

袁等认为，延寿方可能通过降低脑内5-HT含量，从而影响下丘脑-垂体-腺的变化，恢复老年雌性小鼠脑内5-HT/DA的平衡。

1.3中药复方对衰老海马的影响突触囊泡蛋白是位于轴突末梢突触前囊膜上的一种特异性糖蛋白。突触囊泡蛋白含量随年龄增长而减少。突触小泡蛋白含量的减少反映了突触数量的减少和突触小泡蛋白合成能力的减弱。

其根源是神经元老化造成的。石人等发现以补阳为主的复方龟龄集能增加衰老大鼠海马神经元突触囊泡蛋白的含量。黄等发现养寿丹能增加大鼠额叶、海马等重要脑区去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺的含量。

增加肾上腺重量和皮质酮含量。赵等观察了左归丸对老龄大鼠海马GR位点和基因表达的影响。结果表明，左归丸能在基因和蛋白水平上明显上调老龄大鼠海马GR，提示左归丸可能通过上调老龄大鼠海马GR来抑制HPA轴过度活动。

从而延缓大脑衰老。1.4中药复方对神经内分泌免疫的影响张等发现，补肾的右归饮可使已经升高的ACTH和CORT进一步升高；健脾四君子汤还能进一步升高这种反应状态下的ACTH和CORT。

但CORT的增加无显著性差异；而活血桃红四物汤在这种反应状态下并没有表现出明显的变化。提示补肾中药可提高肾上腺皮质功能对IL-1的反应性，而健脾活血化瘀中药似乎无此作用。

赵等研究表明，与青年大鼠相比，老年大鼠海马NF、5-HT和下丘脑NE、DA、5-HT含量明显降低，海马糖皮质激素受体数量明显减少，下丘脑数量减少，而血浆皮质酮含量明显增加。

但古镇显然可以延续上述老化现象。研究还表明，老年大鼠胸腺GCR核的易位率明显增加。胸腺细胞质蛋白、细胞核RNA和DNA含量、胸腺重量/体重比明显低于幼鼠。

血清胸腺因子功能、LTT、IL-2和NK细胞活性明显下降，LAK细胞活性也下降。固珍方能显著提高上述免疫功能。刘等发现，用益气活血方治疗后，老年大鼠血浆皮质酮、血清T、E明显升高。

血清IL-2和TNF含量、脾淋巴细胞转化功能、脾IL-2诱导活性和NK细胞活性也有明显改善。2.在衰老大鼠模型和地塞米松诱导的NEI抑制模型中发现的单药研究，

淫羊藿能显著提高皮质酮对皮质醇的响应值。在另一个实验中，使用皮质酮模型大鼠模拟“肾阳虚”，观察淫羊藿及其提取物(包括总黄酮(EF)和多糖(EPs))对神经内分泌和免疫系统的不同作用。

结果表明，模型组HPA轴和细胞免疫功能同时受到明显抑制。淫羊藿水煎剂能明显提高HPA轴和细胞免疫功能，淫羊藿总黄酮能明显提高HPA轴和细胞免疫功能。但是EPS只能提高细胞免疫力。

张等观察淫羊藿对抑制模型大鼠神经内分泌及免疫功能的影响。结果表明，淫羊藿能改善外源性皮质酮对HPAT轴形态和功能的抑制作用。与模型组相比，下丘脑室旁核和正中隆起的CRF神经元和神经纤维明显增多。

肾上腺皮质束状带增宽，结构完整；胸腺皮质萎缩减轻，胸腺细胞数量增多。血浆ACTH、CORT含量明显上升，淋巴细胞增殖反应、NKCC活性及IFN-诱生能力显著提高，

提示淫羊藿对实验性HPAT轴抑制大鼠有显著的改善作用。朱氏等以丹参注射液干预衰老的大鼠模型，观察丹参对衰老大鼠神经细胞凋亡的作用。结果表明，丹参干预后，衰老鼠bcl-2表达上调，

而bax的表达量明显下降。鹿茸可促进睾酮分泌；喂饲全价鹿茸精能使未成年雄性小鼠睾酮含量增加。鹿茸精注射液能促进去势大鼠的前列腺、精囊和包皮腺的生长。蛇床子醇提取物能延长小鼠动情期，缩短动情间期，

并使去势小鼠动情，卵巢及子宫重量增加，有类似雌性激素的作用。用前列腺、提肛肌、精囊增重法证明，蛇床子有雄性激素样作用。蛤蚧具有雌性激素样作用。蛤蚧醇提取物可延长正常小鼠的动情期，使去卵巢小鼠动情，

并使正常小鼠子宫及卵巢重量增加，可促进幼年雌鼠性成熟。蛤蚧醇提物水溶部分表现出雄性激素样作用，能使小鼠前列腺、精囊、睾丸增重；淫羊藿促进性功能是由于精液分泌亢进，精囊充满后刺激感觉神经，

间接兴奋性欲而引起。线纹海马的乙醇提取物可延长正常雌鼠的动情期，并使子宫及卵巢重量增加。海马提取液表现出雄性激素样作用，其效力较蛇床子、淫羊藿弱，但比蛤蚧强。

女贞子、人参、白术、菟丝子、海狗肾、三七、黄芪、肉苁蓉、党参、仙茅等都有这方面的作用。3中药对更年期综合征NEI网络的影响张氏等根据肾主生殖理论，以中医经验方对去卵巢大鼠进行研究，

发现中药复方能显著增强去势动物内分泌、免疫功能，认为中药复方可整体调节患者内分泌、免疫功能，可能通过多种途径改善更年期妇女临床症状。

更年期综合征患者的失眠、潮热汗出和心悸等临床症状主要为植物神经功能紊乱所致，延妇春通过减少血中DA的含量从而减少NE、E的合成，使交感神经兴奋性降低；同时，由于它还可使体内T3、T4含量减少，

使因T3、T4增多所致的心悸、多汗和失眠等症状减轻。4展望利用中医药对衰老时NEI网络紊乱的机理进行研究具有一定优势，我国学者在此方面的研究已取得可喜的成绩。如认为。肾虚衰老肾虚证是具有物质基础的，

在这个过程中，下丘脑发挥关键作用。这对临床极具指导意义，同时我们也应看到，中医药研究还存在其本身带来的困难，如证的客观化问题。另外，在中医药研究越来越微观化的同时，我们要时刻牢记中医的特点—整体观。

这种特点体现在中医药的各个环节，我们不可寄希望中药象单体成分一样有精确的靶位，从而陷入研究的死胡同，而应充分利用现代科技手段如原位杂交、免疫组化、基因芯片等，在更宽范围内进行研究，

以探求中医药多组织多指标的调控作用。摘自： 《中医药信息杂志》 文/姚建平，指导：金国琴